整理：肖研

作者：Jonathan Gardner

发表时间：2021.11.01

来源：BioPharma Dive

原标题：A three-decade monopoly: How Amgen built a patent thicket around its top-selling drug

"这家生物技术公司从Enbrel的销售额中获利超过700亿美元。保护它的专利将可以在2029年之前阻止模仿者的竞争。"

30年前，德克萨斯大学的一位名叫布鲁斯·博伊特勒 (Bruce Beutler) 的科学家要求美国政府授予他一项新发明的专利。

后来因研究而获得诺贝尔奖的Beutler想出了一种方法来关闭细胞中某些类型的炎症。他的发现成为关节炎药物Enbrel的基础，它是历史上销量最高的医药产品之一，也是该行业最大公司之一——安进公司的支柱。

令人难以置信的是，2029 年，在Beutler首次申请专利37年后和专利到期 17 年后，Enbrel终于可以在美国面临低成本的竞争。这种“长寿”是由于安进努力建立一堵经常被提及的知识产权保护联锁墙作为“专利丛林”。

这种做法可以使制药公司对其药物的垄断远远超出标准的20年专利期限。越来越多的政策制定者将这些“专利丛林”列为导致美国药品价格高企的原因。

“保持对旧药的垄断比找到一种新的重磅炸弹更容易，”反专利滥用联盟执行董事马修·莱恩说。与研发成本相比，他补充说：“支付专利代理人提交申请的成本只是杯水车薪。”

Enbrel数十年的经营是由于运气和高风险的诉讼以及标准的药物专利实践。但是Enbel周围的专利丛林并不像看起来那么与众不同。相反，这是一个例子，说明知识产权对大型制药商的重要性，以及超出法律精神范围的专利可以榨取多少钱。

安进没有让一位高管接受BioPharma Dive的采访。该公司在一份声明中表示：“生物制药研究是一个由科学驱动的渐进过程，产品批准后的持续创新可以带来有意义的医学进步并改善患者体验。”

“我们认为，保护知识产权对于充分开发药物对患者的治疗潜力至关重要，”该公司补充道。

捍卫重磅炸弹

制药商通常通过年销售额能否超过10亿美元来衡量其产品的潜力。大型制药公司拥有少数这样的“重磅炸弹”，而成功的生物技术公司可能拥有一两个。

每年销售额达数十亿美元的药物将安进这样的公司——它曾经是一家名为Applied Molecular Genetics 的新兴生物技术公司——转变为行业巨头。

Enbrel不是安进的第一个重磅药物；另外两种重磅炸弹药物Epogen和Neupogen在其专利在美国失效之前分别获得了超过450亿美元和250亿美元的收入。

Enbrel累计销售额已经超过740亿美元，到2029年可能接近1000亿美元——这是历史上只有少数其他医药产品能与之匹敌的惊人数字。

像Enbrel 这样的药物产生的利润帮助制药公司成长，而且正如他们经常争论的那样，可以为新药的开发提供资金。但制药商最终非常依赖它们，以至于他们通过专利保护它们，即使是产品工作、制造和管理方式的最小差异。

生物药物也比化学药更复杂，这使得它们的制造商能够构建更密集的专利丛林，让低成本的竞争对手更长时间地陷入困境，就像Enbrel的情况一样。

安进如何围绕 Enbrel 建立“专利丛林”

下表说明了安进能够利用数十项专利将其对Enbrel的垄断扩大到 30 年以上。每个条形都反映了一项专利及其有效期限。深蓝色条是保留了安进定价权的七项关键专利。

Source: Jeffrey Wu, National Chengchi University in Taiwan, for article "Into the Woods: A Biologic Patent Thicket Analysis " in the Chicago-Kent Journal of Intellectual Property. Key patents identified from Amgen annual reports filed with the Securities and Exchange Commission.

一种治疗自身免疫性疾病的新方法

Enbrel的起源在于1980年代和1990年代大学和制药实验室的研究热潮，以改进甲氨蝶呤和来氟米特等免疫抑制药物，这些药物虽然对类风湿性关节炎等疾病有帮助，但存在缺陷。

“它们有很多副作用，而且它们并不是真正出色的疗法，” Beutler在接受采访时说。

Beutler和其他研究人员有不同的想法。通过阻断一种称为肿瘤坏死因子或 TNF 的蛋白质，他们可以更好地控制自身免疫性疾病患者所经历的炎症和疼痛。

德克萨斯大学西南分校的Beutler团队试图开发一种药物，将一种TNF阻断蛋白与另一种源自人类抗体的蛋白结合起来。这种所谓的融合蛋白方法与那个时代的大部分研究不同，后者专注于制造更大的药物，称为单克隆抗体。（Humira 和 Remicade 是两种非常成功的药物，是该类型的突出例子）

Beutler的发明在美国专利号US5,447,851中有描述，他的机构随后于1995年将其授权给了一家名为Immunex的西雅图生物技术公司。三年后，美国食品和药物管理局批准了由此产生的药物，称为依那西普，而 Immunex以Enbrel的名称出售。

顺便说一句，该批准使Immunex处于具有挑战性的位置。尽管Immunex已经生产了一种于1991年获得批准并被称为Leukine的生物药物，但它需要不同的制造能力来批量生产Enbrel。因此，Immunex争先恐后地寻找解决方案，据该公司1984年至1996年的首席运营官迈克尔·克兰达 (Michael Kranda) 说，该公司首先在Leukine生产设施附近的停车场建造了一个附件，然后将生产外包给德国勃林格殷格翰的一家工厂。

但在急于将Enbrel推向市场的过程中，为制造方法或药物的配方申请专利并不是Immunex的优先事项，因为它后来成为安进的优先事项。

“我们只是在问，'有人能制造出这个并打到我们的窗口推出吗？'”克兰达说，他现在是基因治疗开发商Asklepios BioPharmaceutical的高级副总裁。

然而，Immunex 在其制造推动过程中确实做出了一项重要的专利决定。1999年，它从罗氏那里获得了一种制备TNF阻断融合蛋白的方法的权利。这家瑞士制药商曾在1990年申请专利，但尚未获得专利。结果证明这是一个幸运的突破，因为它最终会成为对抗未来竞争对手的最后一道防线。

安进的律师开始工作

到2001年，在Enbrel数亿美元销售额的推动下，Immunex 成为收购目标，并且在当时最大的生物技术交易之一中落入了安进手中。

安进立即开始保护 Enbrel。根据倡导组织“药物、获取和知识倡议”（I-MAK）的分析，该公司申请了一项又一项专利，建立的知识产权资产已增长到至少68项已获授权的专利。

他们中的许多人声称制造工艺和配方——扩大了Immunex 的知识产权防御——以及使用和管理设备的方法。它们共同形成了法律保护的丛林，即使在该药物首次获批几十年后，潜在的竞争对手也很难打破安进的垄断地位。

安进在声明中认为，Enbrel 知识产权资产的增长反映了价值数亿美元的研究，这些研究导致了“有意义的医学进步和[改善]患者体验”，以及确保稳定供应的制造进步.

在向美国证券交易委员会提交的文件中，安进在这68项专利中列出了7项主要专利。其中包括Beutler的原始发现在内的四项已经过期，但仍有三项仍在。

其中最重要的是Immunex于1999年从罗氏获得许可并最终于2012年获得专利保护的知识产权。

该特定发明如何延长Enbrel的独占权是由于国际专利法中的一个“特殊之处”。由于罗氏在一项被称为 TRIPS 的世界贸易组织专利权协议生效之前提出申请，因此该专利自公布之日起获得 17 年的保护。如果使美国与世界其他地区保持一致的 TRIPS 规则适用于该申请，该专利将在2010年到期。

结果是安进获得了巨大的意外收获。但I-MAK的联合创始人兼联合执行董事Tahir Amin指出，制药业游说有助于塑造TRIPS。“是运气还是故意的？因为最终他们正在推动这些变化，”他说。

Amin说，罗氏首次申请和最终获得授权之间的22年跨度也反映了美国专利法如何严重倾向于授予公司垄断权。专利申请可以通过提交增加原始发明的文书工作以及在被提出异议后进行进一步审查的请求来保持多年。相比之下，异议在欧洲只能上诉两次。

“美国在这方面是一个局外人，”Amin说。“您永远不必放弃专利申请。”

竞争准备就绪，但尚未启动

随着安进在Enbrel周围建立堡垒，美国政府试图鼓励公司开发价格更低的替代品来替代昂贵的生物药物，如TNF抑制剂。2010 年，国会通过了《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）。该法律为所谓的生物仿制药创造了FDA批准途径，即生物药物的模仿版本。

但是生物仿制药并没有产生预期的影响，部分原因是“专利丛林”。

Enbrel当时每年为安进赚取超过 30 亿美元，是潜在生物仿制药竞争对手的首要目标。诺华的Sandoz（山德士）部门于2012年开始开发Enbrel的仿制药，四年后，Erelzi获得 FDA 批准，这是该机构批准的第三个生物仿制药。

但五年后，Erelzi仍未上市，而其他30种生物仿制药已获得美国批准，其中21种已进入市场。阻碍Erelzi和三星Bioepis随后批准Eticovo生物仿制药的就是安进的专利丛林。

Enbrel的收入达到740亿美元

安进在 2002 年收购 Immunex 时收购了 Enbrel。近二十年来，该公司累计收入超过 700 亿美元，有望超过 1000 亿美元。（以百万美元计）

Chart: Jonathan Gardner/BioPharma Dive Source: Figures through 2020 from company annual reports. Figures 2021-2025 are consensus forecasts provided by Bernstein research.

安进使用罗氏的发明以及第二项制造专利来挑战Enbrel。作为回应，山德士声称知识产权与之前的过期专利没有什么不同。

然而，美国地方法院在2018年支持了安进，后来联邦巡回上诉法院确认了一项裁决。诺华上诉到最高法院，拒绝接受的情况下，关闭了瑞士制药的法律选择和保证安进公司的专利防御留在地方。

在没有仿制药竞争的情况下，安进可以在2029年之前更好地掌控美国的定价权。根据美国众议院监督和改革委员会工作人员编写的一份报告，2017 年，Enbrel的年度定价约为 53,000 美元。

安进表示，尽管价格昂贵，但自2008年以来，它已在患者支持计划上花费了70亿美元，以帮助确保无法负担其药物的人获得药物。

与此同时，根据众议院委员会的报告，在欧洲，Enbrel的生物仿制药于2016年推出，并赢得了约40%的市场份额，帮助推动该药在2017年在荷兰的价格低至 9,200 美元。

然而，安进不在欧洲销售Enbrel。这个任务属于合作伙伴辉瑞公司，其在2020年销售1.4 $十亿，即通过了近3亿$ 2019，从由于缩水了一些“生物仿制药的持续竞争，”该公司表示。

I-MAK 估计，Enbrel在2016年之后继续保持在美国的独占权——如果没有安进的努力，关键专利就会失效——最终可能会给美国造成数百亿美元的损失。

安进作为成员之一的行业游说组织BIO持不同观点，认为专利并不像看起来那样是生物仿制药进入的障碍。该组织分析了在美国推出的生物仿制药，发现平均而言，它们在FDA 批准后不到一年就到达了患者手中。（Enbrel和Humira生物仿制药的推出，均预计在首次批准后多年，可能会显着改变这一发现）

此外，据该组织知识产权政策主管梅丽莎·布兰德 (Melissa Brand) 称，BIO尚未发现公司在诉讼中主张的专利数量与生物仿制药上市所需时间之间存在相关性。她补充说，有几家公司面临诉讼风险，这表明诉讼的威胁并不总是能阻止生物仿制药制造商。

具有讽刺意味的是，在那些面临风险的产品中，有来自安进的两种生物仿制药：Kanjinti和Mvasi，它们分别模仿了罗氏的抗癌药物赫赛汀和阿瓦斯汀。

政府注意了

只要投资者继续奖励那些维持盈利性专利垄断的公司，制药商很可能会继续使用法律手段来这样做。但在立法者的持续压力下，他们可能会发现自己更频繁地受到挑战。

例如，众议院监督委员会的报告表明，专利丛林及其对药品价格的影响在国会越来越受到关注。在5月的听证会上，民主党和共和党立法者批评艾伯维 (AbbVie) 首席执行官理查德·冈萨雷斯 (Richard Gonzalez)，因为该公司的专利产业保护其最畅销的药物Humira到2023年。

“你有权赚取利润，投入数十亿美元用于研究和开发新药，”共和党众议员克莱希金斯在听证会上告诉冈萨雷斯。“但问题在于这是否是诚实的利润。”

限制专利丛林的立法正在制定中。参议院和众议院司法委员会投票通过的法案将限制 Enbrel 等生物药物制造商在针对生物仿制药开发商的诉讼中可以主张的专利数量和类型，并将适用于市场上的产品以及仍在开发中的产品。

考虑到多个总统政府在实施任何类型的药品价格改革时遇到的问题，取得立法胜利将是一项艰巨的任务。但更激进的挑战也可能出现。拜登政府已经表示，联邦机构可能会仔细研究专利丛林。FDA 和美国专利商标局都被指示帮助加快生物仿制药的开发。据报道，乔拜登总统被迫提名一位愿意挑战药物专利的 PTO局长。（他上周选择了Winston & Strawn 律师事务所的 Kathi Vidal，但目前还不清楚她在与药品专利实践相关的问题上会采取什么策略。）

虽然这些举措可能有助于阻止下一个Enbrel，但它们不会提前结束Enbrel的排他性。就目前而言，这是由法院判决确定的，行业评论家并没有失去这一结果。

“他们有12年没有竞争，”I-MAK 的Amin说，指的是FDA授予生物药物的独占期。“我觉得应该够了。”