2020年10月14-16日，第五届中国医药知识产权峰会在上海盛大召开，10月14日下午的会前研讨会阶段嘉宾们针对专利法修改、医药专利无效数据分析、补充实验数据、实验数据保护等问题进行了客观激烈地讨论。本文中，小编整理了郭华老师从医药研发企业的角度详细分享的关于药品研发流程、临床药开发过程及仿制药开发过程、原研药和仿制药发展的历史、化合物专利和数据保护期限，以及中国药品数据保护的先转和为什么要引入数据保护等几个方面的问题。

郭华，北京大学医学部临床医学本科、分子病理博士；美国富兰克林皮尔斯法学院知识产权硕士。2013年加入诺和诺德（中国）制药有限公司，任职超过七年，职务是中国专利事务总监。在此之前曾任职于美国威尔逊律师事务所（WSGR）、美国众达律师事务所、金杜律师事务所。

一、药品研究开发流程

企业在研发之初，需要确定好要攻破的疾病领域，即发现和确定问题。然后开始进行先导化合物的海量筛选，例如，对于小分子而言需要在百万量级的分子库当中进行筛选，接下来的实验方式一般是体外实验，找到几个活性好的活性物，分为一二三等几个级别的优先化合物。实验客体是动物实验，在动物试验中观察细胞的体外效果能否在动物身上体现出来以及其安全性，由此逐渐锁定剂量范围。基于前面所讲的这些实验确定最优的化合物，作为一个临床开发药物候选化合物的成分，接下来的步骤便是申请临床实验。

二、创新药临床开发过程

临床药开发中的重点是证明药物在人体内的安全性和有效性，临床实验分一二三期，这三期都在真人身上进行实验，所解决的主要问题是观察该药物在人体内的作用是否安全以及是否有效。结合临床实验的数据包，药监局部门会给出一个审评审批的结果。临床实验部分，是药品研发过程中耗时最长，投入最大，风险最高的环节。在临床实验阶段，会持续从一期到二期三期进行投入，如果最终上市失败，损失将非常巨大。

（一）I期临床：

一期实验是首次人体剂量探索，一般是50-100个健康志愿者，一期临床实验所需要解决的问题是药物的安全剂量，称之为治疗窗口，需观察有无副作用，比如恶心、呕吐等症状，如有，副作用的程度是怎样的。

（二）II期临床：

进入二期临床，二期临床叫做临床概念的验证。例如，我们发现癌症可以先通过PD-1的靶向信号通路进行干扰干预，然后再进行治疗，在经过细胞模型和动物模型验证后，观察患者身上PD-1通路的方式是否一样，然后依此重复进行动物模型实验并观察效果。二期临床一般是100-1000个患者，此时需要观察的是药物在小数量的患者身上是否起效，同时逐步探索药物在患者身上的剂量，值得注意的是，很多时候同一款药品在健康人的身上和在患者的身上是不一致的。这是创新要研发的关键环节，在所有的新药开发手册上具有里程碑的意义，因为二期临床结果决定了接下来是否进行三期临床实验。

（三）III期临床：

三期临床实验需要更多的患者，几千甚至上万的患者，即使是对于比较小的癌症疾病药品，所需要的患者数量也远远超过二期临床，这样级别的患者数量意味着往往是全球临床多中心实验，需要涉及大量的医生、医院，要符合很多的国家药检项目，到这一阶段，前后投入的时间及其他成本便呈指数级放大。

三期临床实验解决的问题是验证药品的安全性和有效性。尽管前面有动物实验，有二期临床实验，似乎在很多病人身上验证了，但是一个药物真正上市之后，面对的不是几万的患者，而是上百万的患者，这是一个很大的基数。所以很多时候在小规模的二期临床实验不能观察到的一些副作用，只能通过大规模的三期临床实验才能看到。因为一个药物真正上市以后，哪怕是0.5%的副作用，如果该副作用非常严重，则药品无法上市。所以三期临床对创新药开发来讲极为重要，只有将规模如此放大之后，隐藏的百分之零点几的副作用才会被显现出来。举个例子，之前有这样一篇文章，关于新分子实体——在几个不同的领域进行实验，数据统计该新分子实体在不同实验上的开发前后成本是37亿美金，最后因为试验失败，已经消耗的资金无法收回。考虑新药研发成本的时候要从全盘考虑，对一款创新药来讲，一百个立项，可能最终成功上市的药物只有一个，即使这一款上市的药物，也不一定能实现年销售十亿美金的结果。这些失败的损失，都是新药研发的成本。

三、仿制药开发过程

那仿制药又有什么要求呢？原研药，创新药的开发过程，因为其分子实体是新的，有许多实验探索，而对于仿制药而言，因为同一种药物前面已经有了原研药，对应的分子实体是被证明有效和安全的。因此，仿制药只要证明相似就可以了，这一板块分为两个部分，一是体外实验，一是体内实验。

（一）药学研究

一个药物有很多药学特性，仿制药需要在药学的维度上跟原研药相等。仿制药里面的活性成分和原研药的活性成分是不是一样的很重要，分子结构是一样的才能叫仿制药，所以首先考察它的活性成分是不是和原研是一样的。药物是一个制剂，活性成分以一定的比例和辅料混合之后形成的药物制剂组合物。接下来，该制剂里面的杂质种类和含量如何，制剂的稳定性如何等等，都是在实验室阶段要去检查的，要和原研药进行头对应的比较。

（二）生物等效性实验

关于生物等效性，即使在分析仪上面两个成分结构完全一样，但是我们知道不同的企业厂家制剂混合等等，各自企业的工艺是都有自己的技术秘密，这些东西仿制药方需要自己去探索。所以做成制剂患者服用以后能不能很好的吸收有一个探索过程。一般生物等效性实验，只需要很少的健康受试者，例如20个就行了，一组吃原研药，一组吃仿制药，然后在不同时间点进行抽血，检测活性成分在受试者体内的吸收情况，比如监测两天之后，不同的时间采集点检测的血药浓度划出一个吸收曲线，看看原研药和仿制药的曲线下吸收面积是否接近，然后还要观察达到最高血药浓度的时候浓度是多少，时间是多少，以上就是仿制药的临床开发阶段。

四、原研药和仿制药发展的历史

原研药和仿制药是一百年前就开始的吗？是因为什么原因开始的？与之配套的法律法规是怎么变化的？接下来与大家分享一下。

（一）现代制药发源于精细化工

制药产业发源于精细化工，两个最大的制药巨头，一个是罗氏、一个诺华，两家总部都在瑞士的一个叫巴塞尔的非常小的城市，巴塞尔的常住人口只有十万多，瑞士那时候的精细化工非常发达，当开始出现药物研发，开始找具体的分子结构的时候，这时候有精细化工生产设备和支持技能的企业更容易转型为制药企业，然后发达壮大成为现在的罗氏和诺华。

（二）第二次世界大战，使得制药企业从化工行业转化为现代意义的制药企业

（三）美国1951年《处方药法案》和1952年的《新专利法》，使得制药企业的投入从制造+广告，转化为研究发现新的药物

1951年美国的《处方药法案》和《新专利法》，对于处方药来讲，即原研药，必须要医生开处方，就是要写药品商品名；紧接着1952年修改后的新专利法极大的提高了药品专利性的要求。彼时制药企业发现，研发出一款创新药，在上市以后十年，十五年能带来的收益要远远超过原来销售的许多非创新药。例如，施惠宝制药公司在1949年销售大概1500种药品，在上述两个法案实施之后，施惠宝之后销售的药品只剩下50种，这时候他们从制造工艺成本投入以及广告投入开始转变为创新药品研发的投入。

（四）“反应停”事件催生了《Kefauver-Harris修正案》，要求药物上市审批必须递交“安全性+有效性数据”，无论是新的药物活性成分，还是和已经上市药物活性成分相同的通用名药物

1962年发生的一个标志性事件导致现今之所以对一个药品的研发如此注重临床实验和创新性有效性，就是“反应停”事件，一家德国制药公司找到一个新的分子，先在欧洲上市，后来拿到美国审评的时候，陆续有一些报道，发现有安全性问题，美国药监局拒绝批准该药物上市，要求这家公司补充大量的安全性数据。就是这样一个事件，催生了《Kefauver-Harris修正案》，不能再像以前那样没有规则地随意批准药品，哪怕对新分子实体，必须要通过系统性的临床实验来证明其安全性和有效性。

1966年发生氯霉素事件。

密西根大学药理学教授John Wagner和FDA合作研究药物体内吸收、分布、代谢的实验方法，以及体外溶出实验，体内和体外数据相关性，建立了现在大家熟知的药代动力学研究方法。

（五）1984年的《Hatch-Waman法案》：引入数据保护、专利期延长、专利链接、Bolar例外。

到1984年，差不多20年的时间，美国基本上没有仿制药批准。因为美国将仿制药上市要求提的非常高，整个投入风险对药企来讲特别大，回报又不如创新药大。这之后美国有一些医保法案的投入，商业保险公司的介入，以前政府不需要为药品费用负责的时候，只需要为安全性负责，之后当政府要为医保成本负责的时候，政府就会积极地想怎么降低成本，这时候开始讨论如何合理地设计一些实验要求，让仿制药可以及时快速的上市同时又保证患者的安全。这样仿制药的申请，只要做完明确有限的工作之后就可以上市了，1984年的《Hatch-Waman法案》规定要给安全有效性数据的制造者原研药进行保护，就是说在原研药上市后的一定时间内药检部门不能依赖原研药的安全有效性数据审批仿制药。

《Hatch-Waman法案》使得仿制药的申请在完全依赖原研药的安全性有效性数据基础上，只需要递交数据证明和原研药的药学相同+生物等效。开发仿制药的时间被极大缩短，财务成本大幅降低。
 

五、中国药品的数据保护

中国药品数据保护的历史则较为简单，2001年，中国加入WTO，签署了TRIPs协议，第39条3款提调了不公平的商业使用和不披露。我们国家2002年的时在药品管理法实施条例引入了相近的数据保护规则。但遗憾的是在实践当中没有一家原研企业享受过数据保护。到2017的时候，中国的医药产业整个格局重大改革拉开序幕，到2017年10月达到高峰，国务院发布《关于生化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确的提出数据保护。然后2018年药监局出台《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》，目前还没有最终通过，到2019年《药品管理法》在很多年之后被予以修改，但没有提到数据保护。为了落实新修改的《药品管理法》，相应的管理注册办法也要进行修改，至于在即将到来的修改中数据保护会不会出现目前还不得而知。
 

六、鼓励药物创新，为什么需要引入数据保护

很多人认为有专利保护了，为什么还要数据保护？这是由于中国医药专利规则的特殊性，即使是一个新分子实体，在中国都有很高的无效决定。对于某一新分子实体，临床实验可以证明其安全性，但往往一个专利文件会有各种各样的规定。

而数据保护则不同，药企做出来的全套数据都会得到保护，仿制药方做出来的数据也会得到保护。也就是说即使原研药享有数据保护，但是也不会妨碍仿制药独立进行全部临床试验，独立产生安全性有效性的临床数据。这是数据保护和专利保护不同的地方。在此列举“艾可宁”的例子予以说明，今年6月份“艾可宁”作为创新药上市，该药品开发周期非常长，耗费了大量的时间，2003年申请专利，2018年才在中国批准上市，2023年中国专利过期，2025年美国专利过期。药品相关负责人说至少在美国还有数据保护，而在中国没有，就导致企业将会处在非常不利的情形。该公司2020年IPO申请被证监会暂缓，唯一上市药品在中国没有数据保护，无法确保投资人回报，是主要原因之一。

总之，数据保护非常重要，它跟专利保护一同作为创新药知识产权保护体系里不可或缺的两个部分。

编辑：肖晋