案件背景

利伐沙班是由拜耳开发的重磅抗凝血药物，是全球首个批准用于临床治疗的口服直接Xa因子抑制剂，主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者以预防静脉血栓的形成。

2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准；2009年在国内上市，上市当年即被纳入国家医保目录；2011年获FDA 批准上市。在2020年，利伐沙班全球销售额达到了78亿美金，位列畅销药物第九位。 

利伐沙班国内原研化合物专利ZL00818966.8已于2020年12月11日到期，经专利复审与无效审理部官网查询，在其化合物专利到期前遭遇了三次无效挑战，无效请求人分别为南京正大天晴制药有限公司、南京恒生制药有限公司、南京生命能科技开发有限公司；其中南京正大天晴制药有限公司作为无效宣告请求人的无效审理决定被列入2020年专利复审无效十大案例。

在本案无效程序中，无效请求人与专利权人经过了多次证据交换、答辩陈述，在数次交锋过程中，专利权人在授权文本的权利要求的基础上删除了权利要求1的马库什通式，以及权利要求3-5的制备方法，最终口头审理所针对权利要求为权利要求1-9（修改标记为专利权人在口头审理前相对于原授权权利要求所进行的修改），经审理后，合议组在修改的基础上维持专利权有效。

焦点分析

以下将针对审理过程中的争议焦点进行分析阐述。

焦点1：专利法第26条第3款-药理数据披露是否充分

本专利说明书中记载解决的技术问题是提供一种对抑制血液凝固因子Xa具有提高的选择性的化合物，说明书在第30页披露了Xa因子抑制作用的的测定、选择性的测定，抗凝作用测定三种体外测定方法，但化合物对Xa因子的活性数据并未紧随测试方法披露，而是在说明书实施例制备方法的表征数据之后记载了IC50值。且除实施例17外，其他都无法确定IC50是否针对Xa因子。

合议组观点：根据说明书第3页第3段记载：本发明另一个目的在于提供新的抗凝药，其对抑制血液凝固因子Xa有提高的选择性……说明书第28页第1-3段记载本发明的化合物对Xa因子有预想不到的、强的和选择性抑制作用，第29页最后一段公开了“因子Xa一抑制作用的测定”方法，可见，说明书中通篇均指出研究对象为Xa因子抑制活性，本领域技术人员在阅读本专利说明书后，仅有一种IC50的情况下，也不会理解为其他因子的抑制活性。因此，根据说明书上述记载能够确定的是本专利要求保护的化合物具有好的Xa抑制活性。因而，本专利说明书记载的内容能够实现请求保护的发明的技术方案，且能解决其技术问题，产生预期的技术效果，符合专利法第26条第3款的规定。

焦点2：专利法第29条第1款-利伐沙班化合物优先权是否成立 

合议组观点：本专利的优先权文本证据2中记载了通式（I）的化合物以及多个具体的实施例，但是并未记载本专利要求保护的实施例44的具体化合物利伐沙班，对于马库什化合物而言，其变量是多样的，不是简单的组合便能得到有限个具体化合物，因此，本专利要求保护的具体化合物并未在优先权文件中记载，也不能从优先权文件的记载中直接地、毫无疑义地确定该唯一的具体的化合物。因此，本专利不享受优先权。涉及到的证据5、7、13因而能够作为现有技术使用评价本专利的创造性。

可见，合议组对于马库什权利要求保持了通说的观点，即将马库什权利要求作为整体看待，而并非并列技术方案的集合。因而虽然利伐沙班落入了优先权文本所划定的通式范围内，但由于利伐沙班化合物具体结构并未明确记载在优先权文本中，亦不能由马库什权利要求的要素组合直接、毫无疑义的得到，因而不具备优先权成立中“相同主题”的要件，不享有优先权。

焦点3：专利法第22条第3款-化合物改进位点的选择

无效请求人以证据3 （WO9931092A1）中实施例9作为最接近的现有技术（其与利伐沙班的区别如下图所示），结合证据4-5等证据以及公知常识认为权利要求1-9不具备创造性。

合议组主要观点：

证据3发明名称为一种苄脒衍生物，其中所有实施例均为制备实施例，所涉及的化合物均具有苄脒基或者甲脒基，可见，本领域技术人员在阅读证据3后，得到的信息是苄脒衍生物是一种Xa因子抑制剂，作为结构改进的起点，面对证据3本领域技术人员会在保留对Xa抑制活性有决定作用的苄脒结构基础上，进行基团的改进，换言之，请求人选择的发明起点是一种苄脒衍生物，并非本专利中非脒结构出发，即本专利是对主结构的改进。

按照请求人的主张，将权利要求1与实施例9相比，相同点仅在于亚苯基噁唑烷酮胺，而证据3并没有任何教导该相同结构的化合物具有Xa抑制活性。在面对证据3时，本领域技术人员通常的认识是保持苄脒、单脒基结构对于其他位置进行改进从而获得对于Xa抑制活性的改进，并不能给出保留亚苯基噁唑烷基氨结构，而将苄脒、单脒基结构替换的技术启示。证据4为关于Xa因子抑制剂的综述，通过阅读证据4中介绍的Xa因子的结构和功能，以及所列举的苄脒抑制剂、非脒结构抑制剂类型。可知证据3即为苄脒抑制剂，在证据4中介绍的非脒类化合物则是本专利的抑制剂类型，即证据4也给出了证据3作为Xa因子抑制剂必不可少的苯甲脒结构，然而并未公开如何对亚苯基噁唑烷酮进行结构改造的技术教导。

其他证据亦未能提供如何对亚苯基噁唑烷酮进行结构改造的技术教导。在证据3的基础上，得到本专利权利要求1的技术方案并非显而易见的，因此，请求人主张的证据3作为最接近现有技术从而得到权利要求1不具备创造性的无效理由不成立。

最终，合议组决定在专利权人于2020年07月15日提交的权利要求书的基础上，维持00818966.8号发明专利权有效。

案例启示

1.在无效程序中，无效请求人会通过不同角度、采用不同法条对授权专利进行攻击。专利法第26条第3款（公开不充分）是无效请求人较为常用的法条之一。本案中，虽然最终合议组并未认可请求人关于A26.3的无效理由，但对于专利权人而言却引起了不必要的诉累。因而在前期专利申请的撰写过程中，首先应当满足申请文件基本的充分公开的要求，一般情况下酶活性实验、细胞活性实验结果即可满足上述要求，其次说明书中也应当清楚的记载实验结果数据与化合物以及所声称技术效果的对应关系。

2.在专利申请的过程中，优先权制度对于创新主体而言是抢占先机的的利器，发明人往往在做出初步结果后即进行申请，然后进行后续的研究，待12个月后正式申请提交时对申请进行完善与补充。但如本案所展示的，如果后续正式申请补充的技术方案未能在优先权文件中记载，也并不能基于优先权文本直接、毫无疑义地确定，那么将不能享有最早的优先权日，后续补充的技术方案将与优先权中的技术方案面临不同的现有技术状况。因而在正式申请前也应当针对补充的技术方案进行新一轮的查新检索。如果因为优先权不成立导致密切相关的文献成为现有技术，其将成为专利授权、确权过程中不可小觑的拦路虎。

3.在创造性的判断过程中，一旦技术方案被提出，很容易重构一条符合线性逻辑关系的路径而反推得到该技术方案，成为“事后诸葛亮”。创造性的判断主体是本领域技术人员，其应当站在申请日前，综合现有技术的整体情况判断是否存在技术启示以对最接近的现有技术进行改进。具体地，在化合物专利的创造性判断过程中，应当在考察构效关系的基础上判断现有技术是否给出结构改造的技术启示；对于化合物的改进，首先寻找需要改进的位点是改进的第一步，继而在本领域中根据基团的性能或者其他结构对于性质的启示，对基团进行选择，并不是在现有技术中不同结构主体化合物中单独的基团简单的拼凑。如果在没有明确技术教导的情况下，本领域技术人员通常不会轻易去改变药效团。

写在最后

目前，中国上市药品专利信息登记平台已正式上线，《药品专利纠纷早期解决机制实施办法》也仍在紧锣密鼓的制定过程中，国内 “专利链接”制度以肉眼可见的速度逐步落地。可以预见的是，未来医药版图上必将战火四起，重磅药物的核心专利的稳定性也必将受到更多的冲击。狼烟烽火至，黄沙百战起，笔者也期待着业界前辈与同仁们能够带来更多精彩的无效攻守战役。

笔者在梳理本案案情的过程中仅对关注焦点所涉及证据进行分析已觉力有不足，而本案证据及反证多达数十份，足以想象无效审理过程中三方所付出的努力与艰辛。由于本文篇幅所限，对于无效过程中部分信息有所节略，加之笔者资历尚浅，未能面面俱到，如有不当、错误之处，烦请业界同仁批评指正。