金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。

在10月20日的大会上，上海弼兴律师事务所管理合伙人、律师、专利代理师王卫彬为本次大会带来“医药专利保护近年若干热点难点简析”。知产前沿现将王律师的现场主题发言内容整理成文，供知识产权业内人士参考学习。

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目次

一、杂质化合物专利的三性问题

二、马库什权利要求的优先权问题

三、优先权转让中的程序问题能否作为攻击优先权的理由

四、中外不同专利制度规则下的策略及注意点

五、基于各类事由的专利无效

（一）基于“支持”问题的专利无效

（二）保密审查条款作为无效理由的专利无效

六、多功能分子的若干确权侵权问题

七、关于补充实验数据审查标准的新动向

八、值得关注的其他一些注意点

一、杂质化合物专利的三性问题

第一个话题，是关于杂质化合物专利。杂质化合物是医药领域中一个非常特别的且不可忽视的保护主题。杂质化合物的可专利性问题中，最重要的是三性。其中新颖性，特别是创造性问题往往是该类保护主题的讨论重点。杂质化合物本身的技术效果（特别是预料不到的技术效果），难以发现或除去等等往往成为创造性争辩中的重点。

在这两年的专利申请审查实践中，针对杂质化合物又出现了一个新的审查动向，即专利局开始频繁使用“实用性”这个条款来质疑杂质化合物，理由主要在于杂质化合物本身并没有产生有益技术效果。针对这个问题，当然还要再case by case的去讨论，不能一概而论。但这个问题的提出，进一步引申出了在专利申请的撰写中，布局主题的重要性，例如除了杂质化合物本身的权利要求外，限定活性物质成分以及杂质成分和含量的组合物权利要求的撰写也非常重要，该权利要求的新创性的判断和杂质化合物本身基本一致，而在实用性上，该主题显然更容易证明。

二、马库什权利要求的优先权问题

接下来我们再讨论一下我们医药领域中一个持续的热点和难点，马库什权利要求的优先权问题。

目前，马库什权利要求的“整体论”在国家知识产权局层面仍然较多采用，最高人民法院的态度是倾向于应当判断马库什权利要求中的技术方案能否可拆分，并且应当个案判断。

而马库什权利要求的优先权（是否成立）的问题本质上来源于中国专利申请实审和无效阶段对于马库什权利要求修改的要求不同。在无效阶段，专利权人对马库什权利要求中进行修改，特别是删除并列的马库什要素，一般是不被允许的。当然，在这个问题上，在实践中，国家知识产权局和最高人民法院的观点也有区别。

在欧美日等国家，专利授权后的异议或无效程序中，专利权人对马库什权利要求仍然可以进行修改，并且在修改后达到与优先权申请中的技术方案一致，从而仍然享有优先权。

但在中国，在无效阶段中，对马库什权利要求的修改受到严格的限制。如果无效阶段可以将马库什权利要求进行修改，例如可以删除马库什要素，从而使得修改后的权利要求和优先权文本记载相同，则一般不需要讨论优先权是否成立，特别是部分优先权是否成立的问题。例如：

在先申请通式I——R1为A、B、C，R2为A、B、C，R3为A、B、C；

在后申请通式I——R1为A、B、C、D，R2为A、B、C、D，R3为A、B、C、D。

那么：

1、无效阶段中，对在后申请（已授权专利）中权利要求限定的通式I一般不能进行修改。按照“整体论”，在后通式I部分优先权不成立，通式I不能享受优先权。

2、而在申请的实审阶段，对于这个例子，按照修改超范围的判断标准，通过删除R1和R2中的并列要素D，在后申请通式可以修改为和在先申请相同，从而继续享受在先申请的优先权。当然在实审实践中，修改超范围的判断标准也非常严格，关键是不能形成新的发明和保护范围（实审实践中有“2乘2”原则的判断标准），不过总之是有较大的修改空间的。

“整体论”认为，马库什权利要求是一个不可拆分的整体技术方案。那么，在后申请和在先申请的马库什相比，“先小后大”，和“先大后小”是否都应该严格按照“整体论”判断，优先权不能成立？

我们可以结合最新的“乌帕替尼”无效案来进一步讨论马库什权利要求的优先权问题。

我们假设两个情形，情形一是乌帕替尼案，即——在后申请在实审过程中（该案是通过分案的方式进行修改），按照实审标准，对马库什通式做了删除或缩小个别要素的修改，形成了范围更小的马库什通式。该范围更小的马库什通式，即使在无效程序中，仍然很可能会被认为其优先权成立（乌帕替尼案）。

情形二是，在后申请中的马库什通式和在先申请中的马库什通式相比，减少了若干马库什要素（申请时直接按此版本提交），实审中未做修改，但本质上符合情形一。按照“整体论”，这种情形是否会被质疑优先权不能成立？我个人认为，其本质与情形一并无区别，优先权应该也可以成立。但如果严格按照“整体论”的逻辑，仍可能会引发一些争议。

对此，我们可以得到的启示是：

1、在后申请中马库什权利要求是否能享受优先权的本质还是要看是否能基于在先申请记载的内容直接、毫无疑义的确定。“先大后小”的情况下，优先权有可能成立，这也是乌帕替尼案的启示。

但是，在“先小后大”的情况下，按照“整体论”的逻辑，在后申请中更大的马库什权利要求的优先权或部分优先权都很可能不成立。

2、对于马库什权利要求的修改尽可能在实审中完成，无效阶段中进行修改的难度很大。当然，涉及马库什通式的写法时，不同层次的权利要求布局也是至关重要的。

3、对于在后申请的撰写要注意“整体论”的观点（即使仍存争议空间），要注意和在先申请的马库什保持一致的前提下增加权利要求和层次。

然后我们再做进一步探究，实审中的具体放弃式/排除式修改（disclaimer）是否会导致马库什权利要求不能享受优先权？

根据实审实践，针对现有技术的“偶然公开”，或抵触申请中记载的技术方案，可以对本申请权利要求进行具体放弃式限定的修改，不会被认为修改超范围。

我们可以通过案例模拟（基于我们处理的真实案例）来理解：

假设化合物a和b都落入通式I的保护范围：

实审中，审查员以抵触申请记载的化合物a，质疑本申请通式I的新颖性。为争取最大范围，代理人建议申请人进行具体放弃式修改，即将通式I修改为“通式I，其不为化合物a”。这是可以被允许的。

但这出现了新的问题，修改后的通式I，和优先权申请中记载的通式I已经产生区别，按照“整体论”，是否能享受优先权？如果不能享受优先权，则化合物b可以用来评价通式I的新颖性。这样对于申请人来讲肯定难言公平，逻辑上也不合理。

实际案例中，审查员内部也进行了讨论，最终还是认为这种情形下优先权也应当成立。其实优先权成立的逻辑和前面的讨论是相通的，在对申请的修改是“直接的毫无疑义的确定”的情形下，修改前能享受优先权，修改后当然也能享受优先权。

三、优先权转让中的程序问题能否作为攻击优先权的理由

优先权转让中的程序问题可能被作为攻击优先权的理由。

该问题的法理起源是《巴黎公约》第4A条，其引申出的要求是，在后申请人与优先权申请的申请人不同时，在在后申请日之前，优先权应当转让给在后申请人，否则优先权是不能成立的。

基于该问题出现的最早案例是在欧专局，最知名的就是CRISPR-Cas9的欧洲异议案例。这类案例往往都是涉及在先申请是美国临时申请，由发明人提交（First inventor to file under AIA），与在后正式申请的申请人不一致，就涉及到优先权转让手续的问题。

我国目前也出现了类似的无效案例（4W112690，ZL200880008630.6号专利）。专利申请人通过PTC途径申请专利时，在国际阶段作了可以享受优先权的声明，但没有提供优先权转让证明。进入国家阶段后，初审的审查员也未指出该问题。到了专利无效阶段，无效请求人提出，在后申请人与优先权申请人不同，无法证明优先权可以由在后申请人享受，专利权人因此提供了后补文件，声明在后申请人提出申请前优先权就转让了，这个案例中，合议组接受了该证据。

虽然目前中国的这个案例对于专利权人是有利的，但这个理由仍然需要重视。这涉及法律事实的证明问题。如果专利权人没有证据，或证据不足以证明在后申请人提出申请前优先权就转让了，那么仍然有导致优先权不成立的可能。

四、中外不同专利制度规则下的策略及注意点

这是个大话题，这次我就提几个点。

首先，关于美国专利申请程序，例如分案/继续申请/部分继续申请/授权后再颁制度，体现了充分灵活性，申请人特别是中国申请人应当予以充分的重视和利用。

一个典型的案例，值得中国申请人警醒的，是最近的泽布替尼美国被诉案。该案的重要启示，是申请人通过灵活的分案（CP）策略和利用美国申请修改时允许“二次概括”的规则，将权益和利益最大化。

在美国布局专利时还有很多可以利用的特别点，例如选择PCT方式进入美国的同时可以选择by-pass程序，就可以对申请作许多修改。另外，美国专利申请公开和实审阶段并不关联，在特定情形下（仅在美国申请专利）可以避免专利申请的公开，很容易制造出“潜水艇专利”，但这里也要注意中美均有要求的保密审查问题。此外，申请人也可以充分利用track-one加快程序（可以通过pct进入美国时选择by-pass程序提交CP申请，再利用track-one），该程序中专利申请因为审查很快，很多时候不会公开申请文件，而是授权直接公告，竞争对手在专利监控上很容易忽视。

另外，关于欧洲专利制度，大家一定要注意今年正式开始运行的欧洲统一专利体系，在该体系下如何利用异议程序，opt-out和opt-in的选择，各国无效程序的利用，以及统一专利法院挑战程序等，都要予以充分的了解并利用。

再者，关于中国分案制度的新动向。非单一性问题下的主动分案可能受到限制。最近有一个实用新型的案例（北京知识产权法院（2020）京73行初3088号案例）中，国知局和北京知产法院都提到分案制度是为了解决单一性问题而存在的，非单一性问题的分案不符合专利法实施细则的规定。这涉及到专利法实施细则第42条中“两项以上发明、实用新型或外观设计”的“两项以上”的理解。我个人认为，不应将之理解为不具备单一性的技术方案才符合“两项以上”的要求。但目前有这么一个明确的案子，这个问题还是需要持续的关注。因为大家都清楚，在医药领域，往往并不是因为单一性问题才去分案的。

最后，用国际视野考虑专利布局和风险管控很重要，要考虑针对地域差异化特点进行专利布局，对于重要专利要考虑避免用一个文本“包打天下”。

五、基于各类事由的专利无效

（一）基于“支持”问题的专利无效

美国近年来发生多起因不符合112条的无效案例，值得大家关注，典型的如安进诉赛诺菲PCSK9单抗无效案，以及索非布韦无效案（Idenix专利US7608597B2被Gilead无效）。

最近国内刚刚发生的PCSK9小核酸专利无效案，也是涉及的支持问题。大家都知道，在中国，通过支持问题将专利无效掉的难度比较大。但“坏点”的利用是质疑支持问题的重要手段。

那么，权利要求保护范围内有坏点，是否就意味着一定会导致权利要求得不到说明书支持呢。通过最近的案例来看，专利复审和无效审理部倾向于认为，“坏点”是否导致权利要求得不到说明书支持，关键在于其存在是否会导致本领域技术人员不能识别除这些“坏点”之外，权利要求中是否还存在其他坏点。这也意味着，有“坏点”并不一定会导致权利要求得不到说明书支持，但“坏点”仍然是挑战权利要求不支持的一个重要的理由。

同时，也要注意由此延伸出的权利要求范围的解释问题。

例如玛巴洛沙韦专利（ZL201180056716.8）无效案，合议组认为：“本领域技术人员在面对化学领域常见的马库什类型权利要求时，有能力将一些明显超出本领域常规认知的情形排除在权利要求的保护范围之外。具体到本案中R3a和R6a成环的情况，本领域技术人员从合理性出发，考虑环的结构和电子排布与整个环系的关系，因不符合化学领域的基本常识而不能稳定存在或根本无法制得的“虚拟”化合物将会被合理排除在保护范围之外。”

该案例中，“有能力”，“明显超出”是一种模糊性较大的表述，可能还有待商榷。

总之，如果将已经授权的权利要求的范围进行解释时，将一些情形解释出保护范围，从而使得解释后的权利要求得到说明书支持。这里面可能会涉及到专利的公示性不稳定的问题。到底什么情形下可以这么解释，什么情形下不可以，可能需要更多的案例和讨论，我们也需要持续关注这种解释方式和动向。

（二）保密审查条款作为无效理由的专利无效

关于保密审查条款作为无效理由的案例，我们知道举证责任的分配是关键问题。例如国知局第55586号无效决定，该决定对涉案专利进行了全部无效。这个案例对于举证责任的分配具有比较清晰的指引性。

该案例指引的举证责任的分配方式如下：请求人初步证据表明所述发明或实用新型的实质性内容在国内完成具有高度盖然性，例如证明人了专利权人住所地，发明人国籍等。随后，举证责任转移至专利权人，由专利权人证明发明不是在中国国内完成。如果专利权人不能证明，将承担相关保护范围无效的后果。

六、多功能分子的若干确权侵权问题

XDC（ADC）、protac等类型分子的FTO分析策略上要注意，不同片段部分都可能对应着潜在的侵权行为。

首先，实施整体的多功能分子，不会导致对片段专利的直接侵权,但在制备多功能分子的过程中，可能会涉及对片段专利中片段的使用行为。当然，对片段专利的规避也不是完全不可能，例如可以不将片段作为制备的必要原料。

反过来对于申请人来说，ADC、protac等类型分子的专利布局策略就要特别注意。例如针对活性分子，考虑其可能的延伸主题进行布局就变得日趋重要。针对片段分子作各种延伸产物的研发进而进行专利布局，才有可能涵盖各种可能的侵权行为。

另外，对于不同片段及片段的组合，以及整体分子的申请节奏和时间要非常谨慎小心，稍有不慎会出现前后相互影响的问题。例如对于ADC的一种专利组合布局，可以先申请抗体，然后linker，然后ADC整体申请。

七、关于补充实验数据审查标准的新动向

在乌帕替尼专利无效案中，专利权人补充的第二套实验数据，是多个化合物包括乌帕替尼的JAK1/3的选择性。该实验数据没有被接受。原因在于，合议组认为，专利中提到了JAK1、2、3的抑制效果，但从未强调过JAK酶的选择性问题（JAK1/3抑制强，JAK2抑制弱），违反先申请原则。

这里注意可能还有一定争议性，我也注意到涉案专利0749段最后一句提到了：本发明的一个非限制性方面还涉及用于识别如下化合物的方案，所述化合物可以具有有利的安全性能，这是由于它们选择性地避免JAK2的抑制。也就是说，选择性的问题应该是在申请文件中提到过的。

在司美格鲁肽专利无效案案中，合议组认为结合涉案专利说明书的记载可知，专利权人在提交申请时，并未强调和突出司美格鲁肽在小鼠中持续时间可以达到第一组实验数据中提及的至少48小时，在迷你猪中可以达到第二组实验数据要求保护的化合物与已知化合物利拉鲁肽的药代动力学对比实验相关证据中提及的60-70小时的半衰期。

基于21年的审查指南修订和这两年的多件案例，对于申请日后补充实验数据的标准应该说逐渐清晰起来了。

我们简单做个总结：

专利审查指南（21年1月修订）中提到:“对于申请日后补交的实验数据，审查员应当予以审查，补充实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。”并提出了两个例子。

这个标准的判断焦点是怎么算“得到”。这可以分三个层次或三种典型情形来看，即针对补充数据要证明的效果：申请文件中记载了定性的效果（明确的声称）；申请文件中记载了定量实验过程，但没有效果数据；申请文件中记载了定量实验效果（已有一定数据验证）。对于后两种情形，根据审查指南的规定和两个例子，以及现在的实践，补充实验数据在原则上基本上是可以接受了。

现在不确定性比较大的，主要是针对补充数据要证明的效果，申请文件中记载了定性的效果（明确的声称）的情形，该补充数据到底能否接受。

对于这种情形，根据这两年的专利复审和无效案件来看，专利复审和无效审理部的态度，大致可以归纳为：是否接受的关键在于“分析结论性的描述在申请文件中是属于宽泛地、毫无目的地列举，还是有较为明确的针对性，甚至是申请文件中始终关注、多次提及的内容”。

其核心是该补充实验数据要证明的技术效果作为技术贡献，其是否能在申请日（优先权日）前，从申请文件中得到确认。本质上是不能突破先申请制和公开换保护的原则和底线。

从操作实践上来讲，在专利局层面，如果涉及某一在申请文件中明确声称的活性效果，需要和对比文件进行对比时，一般允许后补实验数据；但如果涉及选择性、协同作用等较为复杂的技术效果的对比时，应当从申请文件中得出申请人“明确关注并已实际完成”。

关于这个问题，法院（最高人民法院）的观点是:“原专利申请文件应当明确记载或者隐含公开了补充实验数据拟直接证明的待证事实，此为积极条件”；“申请人不能通过补充实验数据弥补原专利申请文件的固有内在缺陷，此为消极条件”。不过法院的实际案例目前还是要少一些，个人认为还需要再进行观察。

总结来说，针对补充数据要证明的技术效果，申请文件中要明确提到或记载明确的实验过程，证明申请确实明确关注了该技术效果，该补充数据才有被接受的可能。不管怎样，能否接受补充实验数据的标准逐渐清晰化了。

当然，对于什么叫“明确关注”，什么叫“泛泛记载”，又会是新的争议点。也会在每个案件中成为争议的焦点。

八、值得关注的其他一些注意点

乌帕替尼无效案值得多加关注，该案涉及了近年来医药领域专利中的很多热点难点问题，例如优先权成立问题，首次申请的判断，补充实验数据，实审（分案）中马库什权利要求的修改问题等等。

该案中化合物专利被全部无效，组合物专利是部分无效。这里面需要注意的是，组合物专利中包含乌帕替尼的大范围仍然有效，涉及乌帕替尼的具体化合物的组合物权利要求被无效。有观点将该组合物的无效决定解读为整个专利中包含乌帕替尼的范围全部被无效了，这个解读是错误的。每个权利要求都是独立的技术方案和保护范围，应当独立判断。小范围对应的权利要求被无效，并不代表包含该小范围的大范围的对应权利要求可以解释为排除掉了该小范围。因此，针对组合物专利中维持有效的大通式，其仍然涵盖乌帕替尼这个结构，FTO风险并未完全排除。

关于前药是否侵犯活性物质专利权的问题，一直是大家较关注的点。根据最新的案例，目前我国（一个一审判决案例，可能还未生效）不认为是侵权，韩国有案例认为是等同侵权，美国有地区法院案例认为是诱导侵权（但对应的专利基本上后来都被无效）。

做FTO分析时，还要注意美国的长臂管辖。《美国专利法》271条规定，美国境外实施按美国专利方法得到的产品进入美国；或者美国有组合物专利，如果在美国提供该组合物的某成分后到美国以外进行组合物的制造，这两种情况都算侵权。其实其中第一种情况，在中国很多时候也要考虑，中国专利法下，专利方法的保护延及产品，如果在境外实施专利方法获得产品再将该产品销售到中国，是否算侵权？值得思考和讨论。

欧洲统一专利需要特别专注，因为在需生效4个国家以上时申请成本变低，但被无效风险变高。

药链程序中，涉及4类声明和无效的顺序问题，这个问题会和首仿资格相关。2022年10月审查指南再次发布了征求意见稿，按照该意见稿，可以先提无效，再提4类声明，但需要注意两者间隔的时间不能太长。

征求意见稿：仿制药申请人提出无效宣告请求后，又根据《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》的相关规定提出第四类声明的，应当及时提交表明该无效宣告请求案件涉及药品专利纠纷早期解决机制的相关证据，进行口头审理的案件最迟在口头审理辩论终结前提交，不进行口头审理的案件最迟在无效宣告决定作出前提交。

最后提一下关于抗体这两年的审查实践。中国专利实审中对于抗体的创造性判断标准有所放松。抗体的创造性判断，在21年指南修改后，弱化了“预料不到的技术效果”，指南提出：“如果现有技术没有给出对公知抗原的现有抗体关键序列结构做出明显不同的改变的教导，考虑到生物医药领域固有的可预期性较低的特点，用结构序列限定的、具有上述区别技术特征的新抗体对于本领域技术人员而言是非显而易见的。”

作者：王卫彬

编辑：Sharon